文 | 氨基觀察

僅次于腫瘤的自免市場，正迎來一場無聲的“靶點焦慮”。

過去幾年，最顯著的進展發生在靶向TNF-α以外的TNF超家族成員的藥物中，目前靶向OX40、TL1A等靶點的藥物均推進到III期臨床階段。

FIC的誘惑固然巨大，但背后的風險同樣不可忽略。尤其是，隨著成熟靶點逐步突破，給新靶點的突圍設定了更高的標準，包括OX40在內幾款大熱的自免新靶點，也并未帶來超預期的結果。

曾發現OX40、TSLP等靶點的免疫學家劉勇軍，如今也對“追新”持謹慎態度，面對下一代的自免藥物開發，他的建議是聚焦成熟靶點的迭代創新，新機制的靶點仍然存在不確定性。

這與大藥企的選擇也不謀而合。大藥企缺藥，在未來5年，專利懸崖之后市場缺口比較大，但是在未來5~8年里能補上缺口的產品，往往并非是FIC，而是在經過驗證的一些致病機制、通路和靶點的基礎上，再去做下一代的更好的產品。

在顛覆性突破稀缺的時代，是時候要重新審視這場豪賭了嗎？

01 靶點很熱，道路阻長

過去25年，自免疾病治療領域經歷了從廣譜抗炎到靶向精準調控的深刻變革。以TNF抑制劑為代表的細胞因子信號調節藥物，奠定了免疫治療創新的基石。近年來，隨著白細胞介素（IL）家族抑制劑、JAK/TYK2激酶抑制劑及新靶點的崛起，行業更是加速向前。

根據發布在Nature上的“Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases”文章統計，自2020年以來，已有4種FIC的自免藥物獲批上市，其中3款為IL-13、IL-31Rα和IL-36R抑制劑，以及治療銀屑病的首個選擇性TYK2抑制劑deucravacitinib。

皮膚病領域進展不斷的同時，首個TSLP靶向藥物tezepelumab獲批用于治療嚴重哮喘，度普利尤單抗也成功突圍慢性阻塞性肺病（COPD）。

在研管線方面，最顯著的進展發生在靶向TNF-α以外的TNF超家族成員的藥物中。2020年，還只有CD40/CD40等少數幾個新靶點有III期臨床，到了2024年，靶向OX40、TL1A等靶點的藥物均推進到III期臨床階段。

只是，隨著成熟靶點逐步突破，給新靶點的突圍設定了更高的標準，包括OX40在內幾款大熱的自免新靶點，也并未帶來超預期的結果。

3月8日，安進和協和麒麟共同宣布抗OX40單抗Rocatinlimab，治療特應性皮炎（AD）的兩項III期研究達到主要終點，有望成為全球獲批上市的首個OX40單抗。

只不過，與去年9月公開的首個III期臨床（HORIZON）結果相似，最新的臨床結果中，療效也未能撼動IL-4R及IL-13單抗的領先地位。

以HORIZON結果為例，Rocatinlimab和安慰劑組的EASI-75（濕疹面積和嚴重程度指數評分）響應率分別為32.8%和13.7%，Rocatinlimab和安慰劑組的vIGA-AD 0/1（經驗證的研究者總體評估0為清除、1為幾乎清除）的響應率為19.3%和6.6%。

在市場看來，這樣的數據不及預期。Rocatinlimab的vIGA-AD 0/1響應率不僅明顯低于其在2021年公布的2期臨床數據（30.8%），也低于賽諾菲同類抗體 Amlitelimab二期臨床的數據（37%~44.4%）。

臨床II期到III期數據有所下滑是常見現象，但它仍要面對療效不及度普利尤單抗的問題。作為非頭對頭對比，度普利尤單抗的三期臨床大概響應率是36%-38%，EASI-75緩解率達到50%左右。

盡管近年來中至重度特應性皮炎的生物制劑療法進展頗多，但目前看，包括OX40L、IL-22R、IL-31R、TSLP和IL-22等靶點的新藥暫未顯示出更佳療效。

被再生元寄予厚望的IL-33單抗Itepekimab也于5月底帶來了一個壞消息：兩項COPD三期研究中，一項成功一項失敗。

此前，賽諾菲和再生元希望將Itepekimab打造成度普利尤的繼任者，因為前者更能惠及更廣泛的COPD患者群體（非2型炎癥患者，約占重度COPD患者的60-70%），曾預測前者的銷售額將達35億美元。

然而，最新的臨床結果，卻讓Itepekimab的前景變得撲朔迷離。Truist Securities分析師甚至直言，如果不進行進一步的測試，Itepekimab不太可能獲得批準。

這些挫折背后，既可能是機制復雜性被低估，或許是因為疾病異質性，也可能二者兼而有之。唯一確定的是，靶點很熱，但道路阻長。

02 迭代創新

明星靶點的光環，正被殘酷的現實稀釋。

尤其是，當“追新”成本飆升，藥企開始挖掘迭代創新的機會與價值。

新一代自免大分子產品雖然誕生不少商業神話，但是這個領域仍存在著大量未被滿足的臨床需求。

仍以AD為例，度普利尤單抗的吸金力度之大，讓后來者們蠢蠢欲動。一來，這一市場患者規模龐大；二來，由于致病機制尚未完全清晰，因此無法治愈，患者需要長期用藥。

最重要的是，現有藥物普遍都有較大的副作用，或是依從性不高，如度普利尤單抗需要每兩周給藥一次，許多AD患者會經歷“針頭疲勞”，尤其是兒科患者經常害怕針頭。這使得，市場對特應性皮炎的治療存在極大的臨床未滿足需求。

強生的一則調研數據顯示：約有50-70%適用于最新療法的銀屑病/IBD患者并沒有在使用那些最新生物制劑，其中約30%的調查樣本給出的理由是注射給藥方式問題。另外，約75%正在使用注射類藥物的愿意切換到口服藥物，當然，前提是安全性和療效類似。

目前看，迭代創新正沿三條路徑突進。

首先是延長半衰期，這是決定生物制劑給藥周期的核心。LS和YTE突變是半衰期延長方面最常見的技術平臺，其中YTE技術已經在多個自免項目中得到驗證，半衰期均可以達到60天以上。

以Apogee為例，其利用YTE突變優化抗體結構，使藥物半衰期和給藥周期大幅度延長，提高患者的用藥依從性。其核心管線主打的都是半衰期延長，且圍繞自免領域的熱門靶點做了多重布局，進展最快的APG777，意在挑戰甚至超越度普利尤單抗，此前公司一期臨床數據顯示APG777的人類半衰期約為77天，這能夠支持其每年給藥的潛力。

另外，GSK的下一代IL-5抗體Depemokimab已經提交上市申請，作為超長效生物制劑，其給藥周期則達到了6個月。根據EvaluatePharma預測，其2023年銷售額將突破10億美元。

其次，給藥方式也影響著藥物的依從性，從靜脈注射迭代到皮下注射，迭代到注射筆，目前口服藥物則成為新的趨勢。3月10日，強生和Protagonist公布了IL-23R口服環肽抑制劑JNJ-2113，治療潰瘍性結腸炎2b期臨床數據，研究達到臨床緩解主要終點，有望改變潰瘍性結腸炎的治療格局。

艾伯維則在烏帕替尼緩釋片基礎上，新推出了口服液劑型。由于緩釋片需要整片吞咽，這對于吞咽困難的兒科患者來說挑戰很大，而口服液劑型的更新，無疑給這部分有用藥需求的患者，帶來了依從性的提升。這或許也會成為其新的賣點。

最后則是多靶點協同破局，如同時靶向IL-17和TNF，或開發雙激酶抑制劑（JAK1, 2 or 3 with TYK2, SYK or TEC）進一步擴大治療選擇。輝瑞甚至在自免領域已經卷到了三抗，其開發的IL4/IL-13/IL-33三抗藥物PF-07264660，已經啟動了特應性皮炎的二期臨床。

而自去年以來，在自免領域按下加速鍵的TCE，也早已從雙抗卷到了三抗。

03 大藥企越來越務實

事實上，這種迭代浪潮不僅席卷自免領域，腫瘤、CNS同步正在進行；也不只是大分子，小分子領域這種迭代創新，也在如火如荼地展開。

本質上，這是因為大藥企在變得越來越務實，隨著規模越來越大，迫使它們過度聚焦于臨床后期項目，然后由于預算平衡壓力，過早終止早期項目或降低其優先級。這種戰略選擇也體現在它們的BD偏好中，進而影響著整個行業的風向。

以諾華為例，去年10月，其新型慢性粒細胞白血病治療藥物Scemblix獲得FDA批準上市。此前，在III期臨床試驗中，其表示Scemblix數據優于其第一代重磅藥物伊馬替尼，而且也優于諾華、BMS和輝瑞的第二代藥物。

諾華在慢性粒細胞白血病領域已有數十年的積淀，明星產品有第一代酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼和第二代藥物厄洛替尼。

諾華腫瘤學全球主管Jeff Legos在接受采訪時曾表示：許多慢性粒細胞白血病患者仍沒有完全從TKI抑制劑中獲益，這種疾病尚有很多未被滿足的臨床需求。

在他看來，盡管從伊馬替尼到厄洛替尼時代都有創新，但不幸的是，大約50%的患者未能達到他們的主要分子反應治療目標。由于安全性和耐受性方面的問題，大約25%的患者實際上在第一年就更換了TKI。

因此，在明確的臨床需求下，大藥企都變得比較實際，比較注重“當下”。在專利懸崖危機面前，大藥企普遍缺藥，但是在未來幾年里能補上缺口的產品，往往并非FIC，而是在經過驗證的一些致病機制、通路和靶點的基礎上，迭代而來的下一代產品。

事實上，從近兩年以ASCO為代表的國際頂尖大會的情況也能看出來，并未出現太多驚艷全場的新研究或新數據。

無論自免還是腫瘤，大藥企更偏向改進經過驗證的靶點、通路，通過下一代療法來尋求突破。

某種程度上，這也是現實的桎梏。此前，免疫治療和ADC等“革命性”藥物，把腫瘤治療水平抬到了一個新高度，而在當前制藥工業基礎研究的水平之上，很難有新的顛覆性療法能夠突破天花板。

那些現存的、被寄予厚望的新技術們，或多或少又因為各種現實的原因，還沒迎來自己的高光時刻。

當然，平靜的水面下也藏有暗涌，孕育著變局。尋找新靶點這條路風險更高，回報更大，總有人愿意去做從零到一的事情。